Что такое суммация в фармакологии

Моноклональные антитела: типы, применение и препараты

Моноклональные антитела — эпоха фармакологии

Прогресс в сфере биотехнологии и генной инженерии привел к созданию лекарственных препаратов на основе моноклональных антител (МАТ). Первый коммерческий препарат МАТ (Orthoclone ОКТ-З/Мурономаб CD-3) был одобрен для применения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) в 1986 г. и предназначался для профилактики отторжения почки при трансплантации. Препарат представлял собой полностью мышиное антитело, поэтому обладал высокой иммуногенностью. Попадая в организм, препарат вызывал выработку человеческих антимышиных антител (human antimurine antibody — HAMA). При длительном применении HAMA-антитела нейтрализовывали действие мышиных антител. За более чем 30 лет с момента выхода первого препарата терапевтические моноклональные АТ претерпели эволюцию от мышиных к полностью человеческим, и сейчас продолжаются разработки по их совершенствованию и поиску новых мишеней. Общее количество препаратов, находящихся на той или иной ступени разработки в мире составляло более 570 по данным на 2018 год. Сегмент моноклональных антител занимает преобладающую часть рынка биофармацевтики, к тому же, имеет и самый большой темп роста. Внедрение препаратов данного класса позволило выйти на новый уровень в терапии широкого круга трудноизлечимых заболеваний.

Что такое моноклональное антитело?

Моноклональное антитело — это белок (иммуноглобулин) с заданной (таргетной) специфичностью к определенному антигену, продуцируемый стабильной клеточной линией. Клетки клона полностью идентичны, а вырабатываемые ими МАТ обладают одинаковой структурой и свойствами.

Типы моноклональных антител

Первые антитела были полностью мышиными и не нашли широкого применения, поскольку вызывали иммунный ответ, быстро выводились из организма и теряли свое действие. Получение МАТ было основано на том, что мышам вводили антиген, в ответ на который В-лимфоциты начинали вырабатывать антитела. Поскольку В-лимфоциты не способны выживать вне организма хозяина, их гибридизировали с клетками злокачественной опухоли (множественной миеломы костного мозга или плазмоцитомы), которые хорошо культивируются и размножаются. Такие гибридные клетки или гибридомы наследовали от лимфоидных клеток способность продуцировать необходимое антитело, а от клеток опухоли способность к неограниченному размножению.

Рис.1 Основные этапы получения гибридомы (источник)

Мыши вводят специфический антиген, который вызывает продукцию антител против этого антигена. Селезенку мышей удаляют и гомогенизируют для получения суспензии клеток. Эта суспензия содержит B-клетки, которые продуцируют антитела против введенного антигена. Клетки селезенки затем смешивают с клетками миеломы, которые способны непрерывно расти в культуре, в них также отсутствует резервный путь синтеза нуклеотидов. Некоторые антитело­продуцирующие клетки селезенки и клетки миеломы сливаются, образуя гибридные клетки. Эти гибридные клетки теперь способны непрерывно расти в культуре и продуцировать антитела.

Смесь клеток помещают в селективную среду, которая позволяет расти только гибридным клеткам. Погибают неслившиеся миеломные клетки и В-лимфоциты. Гибридные клетки пролиферируют, образуя клон гибридом. Гибридомы проверяют на продукцию нужных антител. Выбранные гибридомы затем культивируют для получения больших количеств моноклональных антител.

В начале 90-х годов с помощью методов генной инженерии были получены химерные МАТ, в которых константные участки мышиных антител были заменены на соответствующие константные домены иммуноглобулинов человека. Иммуногенность химерных МАТ значительно ниже по сравнению с мышиными.

Следующим этапом стала разработка гуманизированных МАТ, которые на 90-95% состоят из человеческого иммуноглобулина. Мышиными в них остаются только гипервариабельные участки CDR (complementary-determining regions), ответственные за связывание АТ с антигеном. Появление новейших биотехнологий, в частности, метода «фагового дисплея», позволило полностью отказаться от использования мышей. Полностью человеческие МАТ обладают самой низкой иммуногенностью.

Рис. 2 Схема строения мышиных, химерных, гуманизированных и человеческих антител

Номенклатура МАТ

Названия препаратов моноклональных антител обычно заканчиваются суффиксом —маб. (от англ. «Monoclonal AntiBody»). Источник происхождения также закладывается в название. Основные окончания препаратов МАТ в зависимости от типа представлены в таблице. Могут встречаться также комбинации:

ксизу+маб — комбинация химерных и гуманизированных последовательностей

Иммуногенность		Тип	Доля последовательности, %		INN окончание
			Мышь	Человек
с н и ж а е т с я	↓	Мышиные	100	0	момаб
		Химерные	33	67	ксимаб
		Гуманизированные	5-10	90-95	зумаб
		Человеческие	0	100	умаб

Пример: Трастузумаб — гуманизированное МАТ, применяемое при злокачественных опухолях молочной железы с гиперэкспрессией белка HER2.

Где применяются препараты МАТ?

Препараты на основе МАТ применяются для терапии хронических заболеваний с длительным, прогрессирующим течением. Более половины всех МАТ создано для иммунотерапии рака. Еще одна обширная сфера применения — аутоиммунные заболевания, особенно тяжелые формы, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, рассеянный склероз. Кроме этого, МАТ используются в аллергологии для лечения резистентных, тяжелых форм бронхиальной астмы, в трансплантологии для профилактики отторжения трансплантата, в терапии некоторых вирусных, хронических воспалительных и орфанных заболеваний (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, криопирин-ассоциированные периодические синдромы).

Каков принцип действия?

Моноклональные АТ обладают высокой специфичностью к определенным антигенам, что позволяет их использовать для прицельной (таргетной) терапии, связанных с ними заболеваний. Результатом действия АТ становится блокирование специфической мишени, играющей роль в патогенезе болезни, или выведение или нейтрализация патогена. МАТ блокируют провоспалительную активность цитокинов, тормозят процессы взаимодействия иммунокомпетнтных клеток и их активацию, элиминируют субпопуляции иммунных клеток, участвующих в воспалении.

Первые хорошо изученные и описанные клинические мишени:

— фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) задействован в системных аутоиммунных заболеваниях;

— провоспалительные цитокины (интерлейкины), участвующие в воспалительных аллергических и аутоиммунных реакциях;

— белок CD20 присутствующий на поверхности В-лимфоцитов, при В-клеточных лимфопролифативных заболеваниях;

— эпидермальный фактор роста (EGFR), повышенная экспрессия которого может наблюдаться при раковых заболеваниях;

— рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2), гиперэкспрессия которого встречается при раке молочной железы.

При уточнении патогенеза заболеваний выявляются новые мишени для воздействия, а значит создаются новые лечебные МАТ. В настоящее время в России зарегистрировано более 40 наименований МАТ. Какие препараты зарегистрированы в России, для чего применяются и на какие мишени действуют смотрите в таблице .

Шах и МАТ опухолевым клеткам

В онкологии используются простые МАТ, воздействующие непосредственно на опухолеассоциированные антигены, и конъюгированные с противоопухолевыми агентами (цитостатиками, токсинами, радиоактивными частицами).

К простым МАТ относятся, например, авелумаб (мишень: лиганд программируемой клеточной смерти 1 (PD L1)) для лечения уротелиального рака, рака легкого, трижды негативного рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, меланомы; даратумумаб (мишень: белок CD38) для лечения множественной миеломы. Простые МАТ по-разному воздействуют на опухоль:

— связываясь с соответствующим антигеном на опухолевых клетках, запускают естественные механизмы иммунного ответа организма, которые разрушают опухолевые клетки за счет цитотоксического действия.

— связываются с антигенами, обеспечивающими пролиферацию клеток или рост опухоли.

Из конъюгированных МАТ можно назвать трастузумаб эмтанзин (Кадсила) для лечения HER2-положительного рака молочной железы. Препарат представляет собой конъюгат трастузумаба (антагонист рецепторов HER2) и ингибитора полимеризации тубулина (DM1). Соединяясь с рецепторами, препарат селективно доставляет цитостатик в опухолевые клетки. Таким же образом действует брентуксимаб ведотин (Адцетрис), конъюгат МАТ к CD30 и противоопухолевого агента монометилэуристатина Е, предназначенный для лечения ходжскинских и других 30+ лимфом.

Будущее МАТ

В последнее время созданы биспицефичные или поликлональные АТ, воздействующие более чем на одну мишень и значительно увеличивающие эффективность терапии. Так, препарат Абатацепт (Оренсия) для лечения ревматоидного артрита связывается одновременно с CD80 и CD86.

Fc-гибридные белки (фьюжн-белки, Fc-fusion protein) — химерные белки, полученные в результате трансляции гибридного гена («сшитого» из двух генов, изначально кодировавших разные белки). Наибольший коммерческий и клинический успех получили белковые препараты, включающие Fc-фрагмент молекулы антитела (чаще IgG).

Рис.3 Схема строения МАТ и Fc-гибридных белков

Fc-фрагмент обуславливает антителозависимую клеточную цитотоксичность и комплемент зависимую цитотоксичность гибридного белка. Конечным результатом гибридизации является пролонгирование терапевтического действия соединенной с Fc-участком молекулы и повышению клинической эффективности. В России зарегистрировано для применения три подобных вещества: Афлиберцепт, Этанерцепт, Ромиплостим.

Особенности и проблемы применения МАТ

Иммуногенность

Одной из самых важных проблем при терапии препаратами моноклональных АТ является их иммуногенность.

Таблица 2. Частота проявления иммуногенности препаратов МАТ у пациентов с различными заболеваниями

Препарат	Тип МАТ	Мишень	Показания	Частота развития иммунного ответа
Мурономаб (ОКТЗ)	Мышиные	CD3	Отторжения	25%
Ритуксимаб (Мабтера)	Химерные	CD20	Неходжскинская лимфома	11%
Инфликсимаб (Ремикейд)	Химерные	TNFa	РА, болезнь Крона	10-15%
Даклизумаб (Зенаракс)	Гуманизированные	IL-2R	Реакция отторжения	14-34%
Трастузумаб (Герцептин)	Гуманизированные	Her2/neu	Рак молочной железы
Панитумумаб (Вектибикс)	Человеческие	EGFR	Колоректальный рак	4,6%
Голимумаб (Симпони)	Человеческие	TNFa	РА, анкилозирующий спондилит	4%

Проявляться она может в виде инфузионных реакций, анафилаксии, снижении терапевтического действия лекарственного вещества. С применением МАТ связаны повышенные риски возникновения онкологических, вирусных заболеваний, поскольку МАТ вызывают подавление активности отдельных звеньев иммунитета.

Установлено, что при длительной терапии препаратами МАТ (ингибиторами ФНОα) может наблюдаться реактивация латентного туберкулезного процесса, развитие инфекционных процессов, фармакогенной волчанки, утяжеление симптоматики ишемической болезни сердца, повышенный риск возникновения лимфом.

Применение МАТ может привести к развитию вирус-индуцированного опухолевого процесса. Например, назначение препаратов МАТ, используемых после трансплантации органов, может на 50% увеличить риск развития лимфопролиферативных заболеваний, в первую очередь

В-лимфом. В 2009 г. в инструкции по применению препаратов, ингибирующих активность ФНОα, таких как инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб, этанерцепт, внесена дополнительная информация о риске развития раковых заболеваний (в половине случаев — лимфомы) у детей и подростков, получающих указанные препараты для лечения ювенильного РА и болезни Крона. Основанием для внесения указанной информации явился анализ результатов пострегистрационных наблюдений и данные мета-анализа ранее проведенных клинических исследований.

МАТ могут индуцировать чрезмерное повышение активации иммунной системы. Возможно развитие каскада биологических реакций, сопровождающихся высвобождением цитокинов, клиническими проявлениями которого являются озноб, гриппоподобный синдром, миалгия и др., вплоть до «цитокинового шторма» (CRS), который характеризуется чрезмерным неконтролируемым высвобождением ряда цитокинов (интерлейкина-6, ФНОα, интерферона гамма и др.) При длительном применении препаратов МАТ за счет чрезмерной активации системы иммунитета в некоторых случаях возможно развитие аутоиммунных реакций.

Все МАТ представляют собой формы для инфузий или инъекций. Вводятся препраты, как правило, медленно, под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт выявления инфузионных реакций в условиях, позволяющих оказать неотложную помощь и реанимацию. Для предотвращения нежелательных реакций часто используется премедикация в виде антигистаминных, кортикостероидных препаратов. После инфузии пациент еще какое-то время должен находиться под наблюдением.

Отсутствие пероральных форм

МАТ представляют собой крупные молекулы, которые должны достигать цели в неизмененном виде, в большой концентрации. Этого можно добиться только с помощью парентеральных форм. Создание пероральной формы МАТ с сохранением его эффектиности — одна из задач в области разработок препаратов моноклональных антител.

Условия хранения и перевозки

Моноклональные антитела — это биологические препараты, требующие определенных условий хранения и обращения. Все препараты МАТ хранятся при температурном режиме 2-8 градусов. Запрещено их замораживать, а также встряхивать, многие МАТ следует оберегать от попадания света.

Стоимость МАТ

Это дорогие препараты. Хотя в развитых странах расходы на лечение моноклональными антителами покрываются государством, стоит признать, что терапия данными препаратами высокозатратна и не всегда доступна для пациентов. В России практически все препараты с МАТ входят в список ЖНВЛС. Большинство из них производится за рубежом. В России производством высокотехнологичных препаратов МАТ занимаются такие компании как Биокад, ГЕРОФАРМ, ГЕНЕРИУМ, ПСК Фарма, Р-Фарм.

1.4. ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ ПРИ КОМБИНИРОВАНИИ

В клинической практике для всестороннего воздействия на патологический процесс лекарственные вещества, как правило, назначаются в различных сочетаниях. Одновременное применение нескольких лекарств может вызвать эффект, отличающийся по силе. длительности и даже по характеру действия от наблюдаемого при их раздельном использовании. Такое явление называется взаимодействием лекарств. Различают физико-химическое, химическое, фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие.

Примером физико-химического взаимодействия может служить способность активированного угля (крахмала, белой глины и др.) адсорбировать на своей поверхности различные вещества и токсины, уменьшая их всасывание. Это свойство активированного угля используется при лечении отравлений обусловленных попаданием в организм токсического вещества через желудочно-кишечный тракт.

В результате химической реакции между лекарствами исчезают «реагенты» и появляются новые вещества, с другой, естественно, биологической активностью. Например, при взаимодействии тетрациклинов с препаратами кальция могут образовываться нерастворимые комплексы, которые плохо всасываются из кишечника, и резорбтивное действие как тетрациклинов, так и кальция не проявляется. Препараты, имеющие щелочную реакцию, нейтрализуются в кислой среде, теряя при этом терапевтическую активность. Так, раствор кофеин-бензоата натрия, имеющий щелочную реакцию, нельзя вводить с раствором новокаина гидрохлорида, имеющим кислую реакцию.

Фармакокинетическое взаимодействие лекарств возможно на путях введения и выведения, в процессе распределения и биотрансформации. Всасывание могут изменить препараты, влияющие на рН желудочно-кишечного тракта, его моторику и мембранные транспортные системы. Например, применение антацидов снижает всасывание, а соответственно и действие слабых кислот (кислоты ацетилсалициловой, сульфаниламидов). Дифенин, блокирующий транспортные системы кишечника, тормозит всасывание фолиевой кислоты. Если лекарства медленно всасываются из желудочно-кишечного тракта, то применение препаратов, ускоряющих перистальтику, уменьшает, а замедляющих — увеличивает их резорбцию и концентрацию в крови.

После всасывания лекарства могут связываться с белками плазмы крови. Если одновременно вводят несколько препаратов, то они могут конкурировать друг с другом за места связывания с белком, в результате концентрация в крови свободной (активной) фракции одного из препаратов повышается, возрастает и его эффект. Например, при совместном применении кислоты ацетилсалициловой и антикоагулянтов непрямого действия концентрация свободной фракции последних увеличивается, и свертывание крови подавляется ниже допустимого предела.

При сочетанном применении лекарств может меняться их метаболизм. Например, фенобарбитал, рифампицин повышают активность микросомальных ферментов печени, что ускоряет метаболизм применяемых вместе с ними препаратов. Этиловый спирт при алкоголизме, напротив, снижает активность микросомальных ферментов печени, что может значительно усилить действие и токсичность препаратов.

Лекарственные средства могут взаимодействовать и на путях выведения. Это зачастую связано с изменением рН мочи. Так, при совместном использовании со средствами, снижающими рН мочи, сульфаниламиды выпадают в осадок, образуя камни в почках. Наоборот, повышая рН, можно уменьшить возможность повреждения почечных канальцев.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных препаратов обусловлено их влиянием на определенные рецепторы, что ка правило изменяет эффект при комбинировании. Если в основе фармакодинамического взаимодействия лекарств лежит их влияние на один и тот же рецептор, то говорят о прямом взаимодействии, во всех остальных случаях — о косвенном.

При сочетанном применении лекарств может наблюдаться синергизм, то есть превышение при комбинировании лекарств эффекта, вызываемого каждым из них в отдельности. Это позволяет уменьшить дозы комбинируемых препаратов и их токсичность. Синергизм может проявляться в виде суммирования или потенцирования. При совместном применении лекарств, действующих на один и тот же рецептор, конечный эффект может быть равен сумме эффектов отдельно применяемых препаратов (суммационный или аддитивный синергизм). Например, при головной и зубной боли нередко используются лекарства, содержащие несколько болеутоляющих препаратов (анальгин, амидопирин, кислота ацетилсалициловая, парацетамол и т.д.).

При сочетании препаратов, действующих на разные рецепторы, может наблюдаться потенцирование — усиление действия одного препарата другим. Например, использование средств, успокаивающих центральную нервную систему (нейролептиков, транквилизаторов) позволяет значительно снизить дозу общих анестетиков при проведении наркоза.

При сочетанном использовании лекарств может наблюдаться антагонизм — действие одного из них (или всех) уменьшается или полностью устраняется. Такой вид взаимодействия широко используется для лечения отравлений лекарственными препаратами или для коррекции их побочного действия. Антагонизм может быть полным или частичным, односторонним или двусторонним.

При прямом антагонизме лекарственные препараты оказывают противоположное действие на одни и те же рецепторы, снимая действие друг друга. Например, при отравлении адреномиметиками применяют адреноблокаторы. При лечении отравлений препаратами, не имеющими прямых антагонистов или, если последние не дают достаточно сильного эффекта, можно использовать явление косвенного антагонизма. Например, острая сердечная недостаточность, развивающаяся при отравлении антихолинэстеразными средствами из-за стабилизации эндогенного ацетилхолина, снимается внутривенным введением норадреналина.

При сочетанном применении лекарств одни их эффекты могут усиливаться, другие — ослабляться. Такой вид взаимодействия называется синерго-антагонизмом. Например, на фоне М- холиноблокаторов снимается действие антихолинэстеразных средств на М-холинорецепторы, а действие на Н-холинорецепторы — усиливается.

Лекарства: опасные комбинации

Лекарства могут представлять собой и очень простые, и очень сложные по составу вещества. Нет абсолютно безопасных лекарств. Большинство из них обладают побочными эффектами, все без исключения должны использоваться в точной дозировке и по рекомендации врача. Но существует еще одно явление, требующее внимания всех, кто принимает лекарственные препараты. Это лекарственная несовместимость. Какая она бывает?

Фармацевтическая несовместимость

Даже если в школе вы терпеть не могли уроки химии и физики, некоторые из опытов наверняка вам запомнились. Например, выпадение осадка при смешивании двух растворов, или бурные реакции с выделением газа, образованием кислоты или щелочи. Подобные процессы могут происходить и при смешивании лекарственных средств. В результате лекарства, как минимум, могут потерять свои лечебные свойства, как максимум — стать вредоносными веществами. В таких случаях речь идет о фармацевтической несовместимости.
Физическая фармацевтическая несовместимость выражается в изменении агрегатного состояния лекарства или других его физических свойств, но химической реакции при этом не происходит. Например:

• выпадение осадка;
• нерастворимость;
• впитывание одним веществом другого;
• отсыревание;
• свертывание;
• загустевание.

Нередко физическая несовместимость проявляется при смешивании веществ в виде порошка. Получившаяся смесь может стать влажной, комковатой или вообще превратиться в жидкость. Это связано с изменением температуры плавления смеси, которая может оказаться ниже, чем температура воздуха в помещении. Или смесь порошков разных веществ становится более гигроскопичной и активно начинает впитывать влагу из воздуха. Увлажнение может наблюдаться и при кристаллизации, если образующиеся двойные соли содержат в кристаллической структуре меньше молекул воды, чем исходные вещества.

Пример: смесь камфары с тимолом или ментолом, с салолом и ацетилсалициловой кислотой.

При соединении жидкостей физическая несовместимость проявляется в несмешиваемости. Например, соединение электролитов и коллоидных растворов вызывает свертывание, или коагуляцию. Процесс похож на свертывание молока при приготовлении творога.

Химическая несовместимость

При химической несовместимости компоненты смеси вступают в химическую реакцию, в результате которой происходит изменение состава вещества. Однако химическая реакция не всегда может считаться признаком несовместимости. Иногда происходящее взаимодействие не только не является вредным явлением, но даже необходимо и желательно.

Например, лечение чесотки или разноцветного лишая по Демьяновичу предусматривает последовательную обработку кожи сначала гипосульфитом натрия, а затем, после высыхания первого раствора, соляной кислотой. В результате реакции образуется сера и сернистый газ, которые и оказывают лечебное воздействие.

О химической несовместимости лекарств можно говорить в тех случаях, когда в результате реакции происходит:

• окислительно-восстановительная реакция;
• реакция нейтрализации компонентов смеси;
• гидролиз веществ, входящих в препарат.

Химическая несовместимость может привести к утрате лечебного эффекта, образованию вредных или даже ядовитых веществ, к проявлению или усилению побочных эффектов.

Фармакологическая несовместимость

Это явление возникает, если при последовательном или одновременном введении разных лекарственных препаратов их действие изменяется: ослабевает, усиливается, вызывает побочные эффекты. Фармакологическая несовместимость может проявляться в изменении фармакокинетики или фармакодинамики лекарства.

Фармакокинетическая несовместимость проявляется:

• в изменении процесса всасывания препарата;
• в скорости расщепления и вывода лекарства из организма.

Фармакодинамическая несовместимость развивается при применении препаратов с противоположным действием. Например, антикоагулянтов и веществ, повышающих свертываемость крови. Негативные фармакодинамические явления могут проявляться и на уровне рецепторов, которые одни вещества возбуждают, а другие блокируют.

Почему это опасно

Потому что запасного здоровья при рождении никому не дают. Для того, чтобы разбираться в лекарствах, их дозировке и их воздействии на организм, нужно быть врачом или фармацевтом. Занимаясь самолечением, можно не только не улучшить свое состояние и потерять время, но и нанести своему единственному и незаменимому организму серьезный, или даже фатальный вред.

Даже прочитав инструкцию к лекарству, без специальных знаний можно и не разобраться в механизме его действия и вероятных побочных эффектах. Особенно — при бесконтрольном приеме разных лекарств.

Минимальный вред может выражаться в отсутствии ожидаемого эффекта. Но лекарственная несовместимость может вызвать аллергию, интоксикацию, нарушения деятельности внутренних органов — почек, печени, сосудов, сердца и т. д.

Категорически недопустимо без назначения врача давать лекарства детям.

Примеры лекарственной несовместимости

• Адреноблокаторы при одновременном введении с инсулином могут вызвать гипогликемический эффект. А в соединении с некоторыми средствами для наркоза спровоцировать резкое падение артериального давления и остановку сердца.
• Адреналин в соединении с противотуберкулезным препаратом изониазидом вызывает повышение давления, возможен смертельный исход.
• Морфин в сочетании со снотворными и нейролептиками способен вызвать сильное угнетение дыхательной функции, замедление сердечного ритма и кому.
• Анальгетики в соединении с препаратами глюкокортикоидной группы, с салицилатами и индометацином увеличивают вероятность повреждения слизистой желудка и образование на ней эрозий и язв.
• Антибиотики из группы аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин), принимаемые одновременно с цефалоспоринами, негативно действуют на почки. В сочетании с мочегонным фуросемидом — вызывают ототоксический эффект.
• Пенициллиновые антибиотики, тетрациклины и цефалоспорины взаимно ослабляют действие.
• Витамин В1 в соединении с витамином В12 могут вызывать сильную аллергию.

И это только малая часть вероятных проявлений лекарственной несовместимости.

Вам все еще хочется рисковать и принимать лекарства без назначения врача?

Комментарий эксперта

Акимова Елена Николаевна, врач-терапевт, дежурный врач сети медицинских центров ЛЕЧУ

При назначении лечения врач учитывает особенности каждого препарата и подбирает режим и дозировку, соответствующую физиологическим особенностям (возраст, пол, вес) и стадии заболевания. Ведь в случае несовместимости лекарственных средств происходит либо ослабление/потеря лечебного эффекта лекарственных средств, либо усиление их побочного и токсического эффекта.

Если Вы считаете необходимым дополнить Ваше лечение чем-то еще или Вы попутно принимаете еще какие-либо препараты, пожалуйста, проконсультируйтесь с Вашим лечащим врачом на предмет совместимости данных групп препаратов. Например, если Вам назначен любой антикоагулянт, нельзя принимать ацетилсалициловую кислоту (аспирин). Такая комбинация может возникнуть, если вы, принимая препарат для разжижения крови, выпили «шипучую таблетку» от простуды. Таблетки и порошки от простуды, как правило, всегда имеют в своём составе аспирин. Будьте внимательны и ознакомьтесь с инструкцией к лекарству.

Комментарий эксперта

Любовь Кирилловна Славолюбова, врач-терапевт клиники Медси в Благовещенском переулке

К сожалению, нет такой таблетки, которая мгновенно, по мановению волшебной палочки, сделает вас здоровыми. А вот осложнения от ее приема действительно могут возникнуть, не говоря уже о дозах и сочетаниях.

Сочетание жаропонижающих и противовоспалительных препаратов с другими лекарствами может ослабить, изменить или усилить их основное или побочное действие, а также изменить действия других лекарств, принятых одномоментно.

Например, при болях, дискомфорте в животе не следует глотать вместе Но-шпу, Альмагель, Фосфалюгель и прочие антациды с Аллохолом, Фесталом, Креоном, обильно заедая их большим количеством разнообразной и многокомпонентной пищи и запивая всё это алкоголем, каким бы хорошим и качественным он ни был. Ни один химик, даже сведущий в вопросах фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств, не сможет подробно рассказать, что и как происходит с действующими веществами лекарств в организме при столь многокомпонентном «обеде», но действие их точно будет не тем, которое было бы желательно.

Сразу скажу и о том, что лекарства необходимо запивать водой. Другие напитки содержат компоненты, изменяющие всасывание и действие лекарственных веществ, в худшем случае оказывая токсическое воздействие.

Нельзя одновременно принимать препараты, подавляющие кашель, с препаратами-муколитиками (усиливающими отделение мокроты).

Антибактериальные препараты нецелесообразно принимать с Линексом, адсорбентами, антацидами, снижающими антибактериальную ценность антибиотика.

Фармакология — сложная наука, требующая уважительного отношения, базисных знаний и академического подхода. Обращайтесь к специалистам и будьте здоровы!

Взаимодействие лекарственных средств

Для лечения различных заболеваний в клинической практике довольно часто используют одновременно (или поочередно) два и более лекарственных препарата, которые могут вступать во взаимодействие. При правильно подобранных сочетаниях лекарственных средств эффективность комплексной фармакотерапии значительно повышается. В других случаях взаимодействие лекарств может привести к нежелательным, а иногда опасным последствиям.

Взаимодействие (физическое, химическое или физико-химическое) может иметь место на этапах приготовления многокомпонентных лекарств в аптеке по прописям врачей. Подобные взаимодействия (несовместимости) относятся к разряду фармацевтического взаимодействия, и относиться к сфере технологий лекарственных форм. Взаимодействие лекарственных средств, поступивших в организм, называется фармакологическим взаимодействием.

Мировая фармацевтическая промышленность в течение последних десятилетий накопила большой опыт приготовления многокомпонентных лекарственных средств, которые проходят всестороннюю проверку на совместимость всех компонентов, содержащихся в их составе. Однако в клинической практике возникает целый ряд обстоятельств, которые необходимо учитывать в процессе лечения каждого больного.

С клинической точки зрения выделяют фармакокинетическую и фармакодинамическую фазы фармакологического взаимодействия лекарственных средств.

Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействие лекарственных средств может проявляться в процессе их всасывания, метаболизма и экскреции. Всасывания лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) может зависеть не только от взаимодействия препаратов между собой, но и с пищей, а также с секретом желудка и кишечника, зависит и от рН среды и т.д. Изменения в скорости всасывания важны в острых ситуациях, когда необходимо быстро получить максимальный эффект.

Всасывание лекарственного средства в ЖКТ может быть изменено другими лекарствами, если они взаимодействуют с применяем препаратом химически, изменяют кислотность содержимого желудка, кишечника, влияющие на скорость прохождения содержимого пищеварительным трактом или смену флоры. Так, например, тетрациклин при взаимодействии с катионами алюминия, кальция, железа, магния образует комплексы, которые практически не всасываются. Средства, влияющие на перистальтику ЖКТ (слабительные, антихолинэстеразные, спазмолитики, холинолитики), изменяя скорость продвижения содержимого по ЖКТ, влияют на всасывание лекарственных средств.

Повышение или снижение кислотности ЖКТ могут привести к изменению ионизации молекул лекарственных средств и их всасывание. Поэтому антацидные средства, увеличивая ионизацию кислых лекарств, приводят к замедлению их всасывания. К подобному результату приводит ингибирование секреции желудочного сока ранитидином. Снижение рН желудочного сока способствует диссоциации оснований, также затрудняет их всасывание.

Необходимо учитывать изменение рН желудочного сока в процессе пищеварения (рН до еды — 7,3; во время пищеварения — 1,3-1,8). Большое содержание в пище витамина К (капуста, шпинат и т.д.) снижает активность непрямых антикоагулянтов (неодикумарин, фенилин), поскольку витамин К является антагонистом последних. Известно, что этиловый спирт изменяет всасывание, метаболизм и фармакологическую активность производных фенотиазина, антигистаминных, антигипертензивных, антиангинальных, антикоагулянтов, снотворных лекарственных средств.

Одновременное использование лекарственных средств может привести к изменению всасывания одного из них не только при энтеральном, но также и при парентеральном применении. Например, адреналин тормозит всасывание новокаина при инфильтрационной анестезии. Для ускорения всасывания препаратов, вводимых парентерально, используют фермент гиалуронидазу.

Распределение лекарственных средств начинается с момента их поступления в кровь. Многие лекарственные средства вступают в оборотную связь с белками плазмы крови. При этом слабые основания быстрее и прочнее связываются с белками, а лекарственных средств, имеющие рН менее 7,0, легко замещаются другими препаратами. Таким образом, возможно вытеснение одного лекарственного средства другим. Например, бутадион и сульфаниламидные препараты способны замещать неодикумарин в его комплексе с белком и значительно повышать антикоагулянтное действие последнего.

В последние годы установлено, что различные препараты могут изменять связывание некоторых лекарств тканями, например, хинидин вытесняет дигоксин из мест связывания в тканях, в том числе из миокарда. При совместном применении лекарственных средств возможно их химическое взаимодействие.

Для неврологии важным является факт изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера при одновременном применении лекарственных средств. Так, кофеин и эуфиллин повышают проникновение в спинномозговую жидкость пенициллинов.

Биотрансформация лекарственных средств обычно осуществляется в два этапа. На первом этапе лекарственное средство превращаются в метаболиты с разной активностью, а на втором этапе образуются водорастворимые конъюгаты, которые легко выводятся из организма. Метаболизм лекарственных средств осуществляется посредством микросомних ферментов печени, активность которых может изменяться под влиянием другого препарата.

Среди препаратов, участвующих в биотрансформации других лекарственных средств, наиболее активными индукторами ферментов является фенобарбитал, дифенил (фенитоин), рифампицин. Ярко эффект взаимодействия препаратов оказывается при комбинировании антикоагулянтов с индукторами ферментов. Если, например, больной принимает антикоагулянт и одновременно фенобарбитал (как снотворное средство), то ускоренный метаболизм антикоагулянта заставляет повышать его дозу. При отмене фенобарбитала, не сбавляя дозу антикоагулянта, метаболизм последнего замедляется, что может привести к кровотечениям.

Известно также, что индукторы ферментов микросомального окисления могут ускорять метаболизм эндогенных веществ. Так, фенобарбитал повышает метаболизм витаминов К и Б, а также билирубина. В последнем случае это может быть использовано при некоторых заболеваниях печени, желтухи новорожденных. Некоторые лекарственные средства способны подавлять синтез и активность ферментов, участвующих в метаболизме других препаратов, что приводит к замедлению метаболизма последних. Например, изониазид угнетает метаболизм дифенила (фенитоина), что способствует проявлению токсического действия последнего.

Среди лекарственных средств хорошо известны ингибиторы холинэстеразы, МАО, фосфодистеразы, ксантиноксидазы, циклооксигеназы и других ферментов. Такие препараты, как тетурам, метронидазол, некоторые противодиабетические средства несовместимы с этанолом в связи с нарушением окисления последнего и образования ацетальдегида (ингибирование фермента альдегиддегидрогеназы), что позволило использовать тетурам для лечения алкоголизма.

Экскреция лекарственных средств и метаболитов из организма зависит в определенной степени от их взаимодействия на стадии выделения, главным образом, почками и печенью. Теоретически можно предположить, что лекарственных средств, выделяются преимущественно почками, могут блокировать элиминацию других препаратов с близким механизмом выделения путем пассивной диффузии или активного транспорта. Известно, что только свободные (не связанные с белками) вещества фильтруются в клубочках почек. Итак, конкуренция между лекарственными средствами за связывание с белками, несомненно, отразится на скорости экскреции лекарств. Вещества, влияющие на процесс секреции в почках, могут конкурентно подавлять активный транспорт других лекарственных средств.

Большинство лекарственных средств являются слабыми электролитами, и их растворимость зависит от степени их ионизации, обусловленной рН среды. Повышение рН мочи при применении бикарбоната натрия или снижение этого показателя при назначении хлорида аммония может изменить скорость и полноту вывода других препаратов. Например, ощелачивание мочи гидрокарбонатом натрия способствует выведению барбитуратов и салицилатов, что используется при отравлении этими препаратами. Хлорид аммония и другие вещества, подкисляя мочу больных, получающих сульфаниламиды, способствуют выпадению в осадок последних и повреждению почек.

Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств

Все виды фармакокинетического взаимодействия лекарств имеют общую характерную черту — изменение биодоступности препарата, т.е. количества лекарственного средства, которое попадает в область специфического рецептора, или времени его нахождения в области рецептора. Если изменение эффекта лекарственных средств при их комбинированном применении не сопровождается нарушением их биодоступности, то в этом случае вероятно, что механизм взаимодействия этих веществ является фармакодинамическим.

Фармакодинамический тип взаимодействия лекарственных средств базируется на особенностях их фармакодинамики, т.е. локализации и механизма действия, манифестации основных эффектов.

Если взаимодействие лекарственных средств осуществляется на уровне рецепторов, то она в основном касается агонистов и антагонистов различных типов рецепторов. При этом одно вещество может усиливать или ослаблять действие другого.

Усиление эффекта взаимодействующих веществ называют синергизмом. Оно может проявляться простой суммацией эффектов каждого из компонентов (аддитивный синергизм) или потенцированием эффектов. При потенцированном синергизме введение двух веществ дает более сильный эффект, чем при аддитивном синергизме (например, нейролептики потенцируют действие наркозных средств).

Синергизм может быть прямым (оба вещества действуют на одни и те же структуры) или косвенный (разная локализация действия веществ).

Под антагонизмом между лекарственными средствами понимают способность одного вещества в той или иной степени уменьшать эффекты другой. По аналогии с синергизмом выделяют прямой и косвенный антагонизм.

Выделяют еще так называемый синергоантагонизм, при котором одни эффекты комбинированных веществ усиливаются, а другие ослабляются.

Например, на фоне b-адреноблокатора стимулирующее действие адреналина на b-адренорецепторы уменьшается, а на а-адренорецепторы усиливается.

Возможно взаимодействие лекарственных средств на уровне медиатора. Например, взаимодействие резерпина и ингибиторов МАО. Резерпин высвобождает катехоламины, которые разрушаются ферментом МАО, что приводит к истощению их запасов. Ингибиторы МАО, подавляя разрушение катехоламинов, увеличивают их концентрацию, что может привести к повышению артериального давления. Примером такого типа взаимодействия может служить антагонизм между атропином и ингибиторами холинэстеразы.

Взаимодействие на разных уровнях регуляции может иметь место при независимом друг от друга воздействии лекарственных средств на различные органы и ткани, образующие часть физиологической системы. Так, совместное применение сердечных гликозидов, вазодилататоров и диуретиков у больных с хронической сердечной недостаточностью является примером комплексного воздействия на различные звенья регуляции системы кровообращения. Широкое распространение в антигипертензивной терапии получило комплексное применение миолитикив, адреноблокаторов и диуретиков.

Явление синергизма между лекарственными средствами широко используется в фармакотерапии, поскольку это позволяет ослабить побочные явления за счет уменьшения доз взаимодействующих синергистов. Однако чрезмерно выраженный синергизм между препаратами может вызывать токсический эффект. Явления антагонизма между лекарственными средствами широко используются в токсикологии.

При передозировке или остром отравлении лекарством используется также химическое и физико-химическое взаимодействие лекарственных средств в средах организма. Например, протамина сульфат инактивирует гепарин, комплексообразующие вещества (трилон Б, тетацин-кальций, ЭДТА, а-пеницилламин) связывают соли различных металлов.

Теоретически различные аспекты взаимодействия лекарств не всегда можно научно обосновать. Например, повышение чувствительности миокарда к адреналину во время циклопропанового и фторотанового наркоза ведет к опасным последствиям.

Если несовместимость лекарственных средств не доказана, целесообразнее назначать их внутрь с небольшим (до 1 ч) перерывом. Вводить в одном шприце несколько препаратов можно только после проведения специальных исследований.

Комбинированные лекарственные средства используют для повышения терапевтического эффекта, сокращение срока лечения и предотвращения осложнений. При этом, учитывая различные механизмы действия каждой из составляющих этого средства, потенцируется фармакодинамически небольшими (минимальными) дозами двух или трех препаратов, при этом избегается возникновения побочных эффектов.

Больным артериальной гипертензией в одну лекарственную форму (таблетку) включают ингибитор ангиотензинпревращающего фактора (АПФ) — эналаприл и мочегонный препарат (гидрохлортиазид). Такой комбинацией снижается артериальное давление и остается без изменений уровень калия в крови, который бы ощутимо снизился при применении одного салуретика. Аналогичный синергизм есть между антагонистом кальция и ингибиторами АПФ и т.д.

Что такое суммация в фармакологии

Саркисян К.Х. 1 Сергиенко А.В. 1 Ивашев М.Н. 1 Куянцева А.М. 1 Лысенко Т.А. 1 Арльт А.В. 1 Зацепина Е.Е. 1 Савенко И.А. 1

В настоящей статье представлен материал, который отражает современные классификации и краткую характеристику лекарственных средств, подвергающихся биотрансформации в организме человека. Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры препаратов и их физико-химических свойств под действием ферментов организма с целью превращения липофильных веществ, которые легко реабсорбируются (обратно всасываются) в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). Материал, представленный в статье, преподается на практических занятиях по клинической фармакологии для студентов Пятигорской государственной фармацевтической академии.

1. Влияние ГАМК и пирацетама на мозговое кровообращение и нейрогенные механизмы его регуляции / М.Н. Ивашев [и др.] // Фармакология и токсикология. – 1984. – № 6. – С. 40–43.

2. Ивашев, М.Н. Клиническая фармация – дисциплина для повышения качества образования провизоров / М.Н. Ивашев, А.В. Сергиенко // Международный журнал экспериментального образова ния. – 2013. – № 1. – С. 140–141.

3. Исследование роли нейро- гуморальных систем в патогенезе экспериментальной хронической сердечной недостаточности / С.Ф. Дугин, Е.А. Городецкая, М.Н. Ивашев, А.Н. Крутиков // Информационный бюллетень РФФИ. – 1994. – Т. 2. – № 4. – С. 292.

4. Клиническая фармакология лекарственных средств, для терапии ВИЧ – инфекции в образовательном процессе / А.В. Арльт [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 8. – С. 43–47.

5. Клиническая фармакология противоязвенных препаратов в образовательном процессе студентов / Е.Е. Зацепина [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 8. – С. 48–49.

6. Клиническая фармакология пероральных сахароснижающих лекарственных средств в обучении студентов фармацевтических вузов / А.В. Сергиенко [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 10. – С. 17–20.

7. Клиническая фармакология противоэпилептических средств в образовательном процессе студентов / Т.А. Лысенко [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 12–1. – С. 19–22.

8. Клиническая фармакология антиаритмических лекарственных средств в обучении студентов / М.Н. Ивашев [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2013. – № 1. – С. 67–70.

9. Пути совершенствования преподавания клинической фармакологии / М.Н. Ивашев [и др.] // Международный журнал экспериментального образования. – 2012. – № 8. – С. 82–84.

10. Сулейманов С.Ш. Юридические и этические аспекты применения лекарственных средств // Проблемы стандартизации в здравоохранении. – 2007. – № 9. – С. 13–19.

Лекарственные препараты, применяемые при различных патологических состояниях, в организме подвергаются трансформации, и в результате этих превращений (биотрансформации) может существенно изменяться как терапевтический эффект, так и токсичность [2, 4, 5, 6, 7, 8, 9], что следует учитывать, особенно при совместном назначении лекарственных средств (ЛС)

Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры ЛС и их физико-химических свойств под действием ферментов организма с целью превращения липофильных веществ, которые легко реабсорбируются (обратно всасываются) в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах).

Биотрансформация липофильных ЛС в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печёночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции). В конце 50-х годов была обнаружена универсальная гемсодержащая монооксигеназа – цитохром Р450. Авторы открытия М. Клингерберг и Д. Гарфинкель установили, что этот фермент по химической природе простетической группы может быть отнесен к цитохромам. Т. Омура и Р. Сато в 1964 г. обнаружили, что комплекс восстановленного гемопротеина с окисью углерода имеет характерный максимум при 450 нм, что и определило название фермента. В настоящее время известно более 150 различных Р450, обнаруженных в животных, растениях, грибах, бактериях. Только у строго анаэробных бактерий гемопротеин отсутствует. Прокариоты содержат растворимый Р450. Переход к эукариотическим системам сопровождается встраиванием Р450 в мембрану, как в случае дрожжей и грибов. Все цитохромы Р450 высших организмов – мембранные ферменты. Р450 играют важную роль в окислении многочисленных соединений, как эндогенных (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, проста- гландины, лейкотриены, биогенные амины), так и экзогенных (лекарства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды, канцерогены, мутагены и т.п.), последние называют ксенобиотиками.

В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.

Различают два основных вида метаболизма ЛС: – несинтетические реакции – метаболическая трансформация (окисление, восстановление, гидролиз); – синтетические реакции – коньюгация (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой, глицином и др.).

ЛС могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества – метаболиты), или конъюгации (при этом образуются коньюгаты). Но большинство ЛС сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций (метаболической трансформации) с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции коньюгации. Метаболиты менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ. Коньюгаты обычно малоактивны.

К метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз.

Окисление некоторых ЛС происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза типа А (МАО А) метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.

Восстановление препаратов может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).

Гидролиз ЛС осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛС. Гидролизу подвергаются сложные эфиры – ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота.

В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метальные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции.

Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального отдельного фермента глюкуронилтрансферазы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие ЛС (а также некоторые экзогенные соединения, такие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгации). Конъюгаты, как правило, менее активны и более токсичны, чем исходные ЛС.

Скорость биотрансформации ЛС зависит от многих факторов. В частности биотрансформация зависит от активность ферментов, метаболизирующих ЛС, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других ЛС. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Кроме того, вещества могут накапливаться в жировой ткани, которой у женщин от природы больше. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.

В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма ЛС, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1–6 месяцев (поэтому некоторые препараты могут назначаться как в меньших, так и в больших дозах, например диакарб). Гематоэнцефалический барьер не функционален, поэтому все лекарственные средства практически сразу попадают в головной и спинной мозг младенца со всеми вытекающими последствиями. Поэтому в первые недели жизни не рекомендуется назначать многие препараты: хлорамфеникол (левомицетин) вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты.

Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих ЛС (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых ЛС и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание ЛС происходит медленнее [1, 3, 10].

Под действием некоторых ЛС (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).

Некоторые ЛС (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких препаратов как: циклоспорин, мидазолам, алпразолам чем усиливают их действие. При одновременном применении ЛС с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.

Скорость метаболизма некоторых ЛС определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии – фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма ЛС ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение ЛС будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов.

Информация о лекарствах

Роза Исмаиловна Ягудина, доктор фармацевтических наук, профессор, зав. кафедрой организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики, зав. лабораторией фармакоэкономических исследований Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Москва), главный редактор журнала «Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология».

Информация о лекарственных средствах: грани одного явления

Лекарства — это целый мир, и с каждым лекарственным препаратом связано несколько информационных полей. В первую очередь, это информация, о фармакологических свойствах препарата. Это то, что в наибольшей степени интересно покупателям. Этот материал включает данные о фармакологических свойствах, фармакодинамике, фармакокинетике.

Кроме того, с каждым препаратом связана информация об условиях его хранения, с его физико-химическими свойствами, стабильностью. Еще один аспект — это правила отпуска. Препараты могут относиться к контролируемым группам, которые отпускаются только по рецепту. Вдобавок есть информация, связанная с законодательным регулированием обращения лекарственных средств. Кроме того, есть информация, связанная с экономическими аспектами, с ценой препарата, фармакоэкономическими характеристиками препарата. Существует информация, связанная с историей разработки и применения препаратов.

Безусловно, для аптечных работников, связанных с отпуском препаратов населению, важнейшее значение имеют фармакологические свойства препарата — механизм действия, противопоказания, безопасность препарата, взаимодействие с лекарственными средствами, с пищей, режим дозирования, хронофармакология и так далее.

Секреты имени

Жизнь препарата начинается с его имени. Лекарственные средства, как и человек, имеют несколько имен.

Химическое название лекарственных препаратов

Это название присваивается в соответствии с требованиями Международного союза по чистой и прикладной химии (IUPAC). Оно важно для химиков, например, для тех, кто контролирует качество препаратов. Также эта информация нужна разработчикам препарата, она позволяет воспроизвести структуру действующего вещества.

Международное непатентованное название (МНН)

Международное непатентованное наименование лекарственных средств это одно из важнейших названий для специалистов в области медицины и фармации. Оно присваивается действующему веществу в лекарственном препарате, имеет всемирное признание и является общественной собственностью. МНН отражает суть действия препарата и присваивается специальной комиссией Всемирной организации здравоохранения в соответствии со специальной процедурой. В 1953 году был опубликован первый перечень МНН лекарственных средств. Сейчас ВОЗ регулярно выпускает журнал «WHO Drug Information» и справочник «International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substance. Cumulative List» со списком Международных непатентованных наименований.

В ряде стран действуют также национальные непатентованные названия, например, в странах с инновационной фармацевтической промышленностью — в Японии, США, Великобритании. В России нет системы национальных названий.

Международное непатентованное наименование необходимо для того, чтобы мы могли однозначно понимать, с каким именно препаратом имеем дело во всем том многообразии лекарств, которое появляется после истечения срока действия патента на оригинальный препарат. Дело в том, что, кроме международного непатентованного названия, многие лекарства имеют еще и торговые названия. Например, существует 52 торговых названия для МНН диклофенак, 38 торговых названий для МНН ципрофлоксацин, 33 торговых названий для МНН парацетамол и так далее. Кроме того, на основе одних и тех же фармацевтических субстанций создаются разные ЛП. Например:

нитроглицерин — 25 ЛП;

пенициллин — 55 ЛП;

парацетамол — 125 ЛП;

диклофенак — 205 ЛП.

Итого: на основе четырех фармацевтических субстанций создано 410 ЛП.

В настоящее время общее количество МНН достигает примерно 8000 и продолжает ежегодно увеличиваться на 100–120 новых названий.

Международные непатентованные наменования, относящиеся к веществам одной фармакологической группы лекарственных средств, должны иметь «общие основы» (comon stems), исходя из которых врачи и фармацевты могут определить их принадлежность к конкретной группе лекарственных средств, обладающих сходными фармакологическими свойствами. Чаще всего в наименовании лекарств используются древнегреческие и латинские корни, однако в последнее время наметилась тенденция к использованию также корней из европейских языков.

Торговое название

Торговое наименование лекарственного средства — это наименование, под которым проводится регистрация ЛП и реализация его на фармацевтическом рынке. Торговые названия могут быть брендовыми (патентованные названия, товарные знаки), а могут представлять собой просто общеродовое наименование — в этом случае препарат именуется по его МНН. Названия-бренды регистрируются в качестве товарных знаков и охраняются законодательством в сфере защиты интеллектуальной собственности.

Иногда бренд, за счет его широкой известности, может стоить даже дороже, чем сам препарат. Например, все знают ЛП «Но-шпа», но далеко не все – дротаверин. Продвижение брендов — это основная цель рекламной активности компании. Однако сейчас ситуация будет меняться, поскольку с 1 июля 2013 года вступит в силу приказ Минздрава России, который устанавливает необходимость выписки рецептов по международным непатентованным названиям (Приказ Минздрава России от 20 декабря 2012 г. № 1175н «Об утверждении порядка назначения и выписывания лекарственных препаратов, а также рецептурных бланков на ЛП, порядка оформления указанных бланков, их учета и хранения»).

Пример

Химическое название

Международное непатентованное название

Торговое название

Плеом 20; Омипикс; Лосек; Лосек-МАПС; Гастрозол; Зероцид; Ромесек; Промез, Омитокс; Улкозол; Омитокс; Оцид; Ультоп; Хелицид; Омепрус; Цисагаст; Оцид; Омекапс; Омез; Омепразол-Акри; Омепразол-Н.С.; Омепразол-Рихтер; Омепразол Сандоз; Омепразол

Смертельная ошибка в названии

Название препарата можно считать элементом, обеспечивающим безопасность его применения. В Соединенных Штатах Америки было проведено исследование причин ошибок в использовании лекарств, приведших к смерти пациента. В 10% случаев причиной ошибки было смешение названий препарата! (Источник: Анализ 469 сообщений о смертельных ошибках в США за 6 лет. Phillips J. et all. JAMA, 1998, 279, 1200-5.) Если вместо одного препарата использовать другой со схожим названием, это может привести к летальному исходу. Именно поэтому выбору наименований препаратов уделяется особое внимание.

В РФ экспертиза проводится в соответствии с требованиями ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Невозможно придумать любое название препарата, какое хочется, и выпустить его на рынок. Существуют особые правила составления названий, способствующие безопасности их использования.

Есть еще одна проблема, которую зачастую не воспринимают всерьез, но она может приводить к серьезным ошибкам — это неразборчивость почерка врача в рецепте. Во времена Советского Союза с этой проблемой даже специально боролись: в аптеках собирали неразборчиво написанные рецепты, а затем проводили собрания в больницах по этому поводу. Сейчас, конечно, такие методы уже неактуальны. Вероятно, эта проблема будет решаться за счет выписки рецепта с помощью компьютера.

Что изменит выписка рецептов по МНН

С 1 июля 2013 года во всех рецептах будут указываться только МНН лекарственных препаратов. Что это означает для сотрудников аптек? Конечно, еще большую ответственность, чем ранее, поскольку начнется массовая выписка рецептов по МНН и придется намного чаще консультировать пациентов при выборе препаратов в рамках одного МНН. Но этой ответственности не стоит бояться, поскольку и сегодня в соответствии с действующим законодательством аптечный работник может осуществлять синонимическую замену в рамках одного МНН. Сориентироваться в большом ассортименте ему помогают компьютерные базы и справочники. Однако сотрудник аптеки должен также удерживать в голове информацию об особенностях дозирования, взаимодействия препарата, особенностях разных лекарственных форм.

В скором времени на законодательном уровне будет разработан список взаимозаменяемых препаратов, который должен облегчить работу сотрудника аптеки. Необходимость этого перечня обусловлена тем, что не все препараты, выпущенные в рамках одного МНН, можно считать стопроцентно взаимозаменяемыми. Например, не всегда взаимозаменяемы биосимиляры (подробнее об этих препаратах можно прочитать в КС №3, 2013 «Биосимиляры: новая группа лекарственных средств и проблема идентичности», – прим. ред.). Работник аптеки должен быть очень внимательным при проведении консультации. Он должен провести экспертизу рецепта, уточнить, нет ли аллергии на препарат, какие есть сопутствующие заболевания и так далее — для этого существуют целые алгоритмы консультирования. Вдобавок специалист аптеки должен внимательно отнестись к выбору лекарственной формы, поскольку не все лекарственные формы взаимозаменяемы. При отсутствии лекарственного средства с необходимой дозой действующего вещества не всегда можно заменить его на синоним, поскольку, например, таблетки покрытые оболочкой зачастую нельзя делить на части, иначе действующее вещество будет инактивировано или не будет обеспечено его пролонгированное действие. Задачи, стоящие перед сотрудником аптеки, очень сложны, отчего требования к фармакологической подготовке аптечных работников будут постоянно повышаться.

Инструкция по применению

Важный вопрос, связанный с информацией о лекарственных средствах, — это то, как она распространяется, где ее можно найти. Самый массовый источник информации о лекарственных средствах — инструкция по медицинскому применению, которая является неотъемлемой частью досье о препарате.

Очень важно, чтобы инструкция содержала максимально полную информацию о лекарственном препарате. Например, в 90-е годы инструкции по применению ЛП, выпущенных в рамках одного МНН, могли настолько сильно различаться по объему представленной в них информации о противопоказаниях и побочных действиях, что непосвященному потребителю могло показаться, что синоним, у которого меньше побочных действий, более безопасен. На самом деле все наоборот. Чем более подробно компанией-производителем составлена инструкция по применению, тем выше степень доказательности эффективности и безопасности этого препарата. Почему еще серьезные авторитетные компании уделяют такое большое внимание информации о препарате? Потому что если компания не укажет в инструкции по применению какое-то побочное действие или противопоказание и это выявится в ходе применения, то пациент может подать в суд. За рубежом есть примеры подобных исков к компаниям. Например, в 2010 году одна из крупнейших мультинациональных фармацевтических компаний выплатила 400 тысяч долларов США семье человека, погибшего от применения одного из препаратов. Как выяснилось, препарат оказался не до конца испытан.

До 2000 года в Российской Федерации в инструкциях по применению лекарственных препаратов в рамках одного и того же МНН можно было найти очень разную информацию. Именно поэтому в 2001 году было законодательно закреплено требование о том, что в отношении противопоказаний и побочных действий инструкции по применению ЛП в рамках одного МНН должны быть сопоставимы с типовой клинико-фармакологической статьей (ОСТ «Государственный информационный стандарт лекарственных средств. Основные положения», ОСТ 91500.05.0002-2001). Это официальный документ, содержащий сведения об основных свойствах лекарственного средства, определяющих его эффективность и безопасность.

Сегодня на практике можно встретить примеры различия в инструкциях по применению препаратов, выпущенных в рамках одного международного непатентованного наименования. Например, в инструкции по применению «Анальгина» (МНН метамизол натрия) в качестве противопоказаний указаны «аспириновая астма», заболевания крови, а также заболевания, сопровождающиеся бронхоспазмом. А в инструкции по применению препарата с торговым названием «Метамизол натрия» эти противопоказания не указаны. Немного различаются и списки побочных действий. В инструкции по применению «Анальгина» указаны не описанные для «Метамизола натрия» побочные действия: снижение артериального давления, нарушение функции почек и другие побочные эффекты. А в инструкции для «Метамизола натрия» описаны не упомянутые для «Анальгина» побочные действия — гранулоцитопения, геморрагии.

Что должна содержать инструкция по применению

Проект инструкции по применению лекарственного препарата должен содержать сведения, предусмотренные пп.16 п. 3 статьи 18 ФЗ «Об обращении лекарственных средств» № 61 от 12.04.2010:

а) наименование лекарственного средства (международное непатентованное или химическое и торговое наименования);

б) лекарственная форма с указанием наименований и количественного содержания (активности) фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ;

в) фармакотерапевтическая группа лекарственного препарата;

г) показания для применения;

д) противопоказания для применения;

е) режим дозирования, способ введения, при необходимости время приема ЛП, продолжительность лечения (в том числе у детей до и после одного года);

ж) меры предосторожности при применении;

з) симптомы передозировки, меры по оказанию помощи при передозировке;

и) указание, при необходимости, особенностей действия лекарственного препарата при первом приеме или при его отмене;

к) описание, при необходимости, действий врача (фельдшера), пациента при пропуске приема одной или нескольких доз ЛП;

л) побочные действия при применении лекарственного препарата;

м) взаимодействие с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами;

н) указание возможности и особенностей медицинского применения ЛП беременными женщинами, женщинами в период грудного вскармливания, детьми, взрослыми, имеющими хронические заболевания;

о) сведения о возможном влиянии лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами;

п) срок годности и указание на запрет применения ЛП по истечении срока годности;

р) условия хранения;

с) указание на необходимость хранения лекарственного препарата в местах, недоступных для детей;

т) указание, при необходимости, специальных мер предосторожности при уничтожении неиспользованных лекарственных препаратов;

ф) наименование, адрес производителя лекарственного препарата и адрес места производства лекарственного препарата;

х) условия отпуска.

Другие источники информации

Существует огромное количество источников информации о лекарственных средствах, например, справочники, среди которых есть официальные и неофициальные. Последние имеют в первую очередь рекламные цели. Какие из источников информации в первую очередь важны для сотрудника аптеки?

Государственный реестр лекарственных средств — это главный официальный документ, который содержит информацию о лекарственных средствах и издается в России ежегодно. Этот реестр определяет номенклатуру лекарств, являющуюся важнейшей характеристикой национального фармацевтического рынка и здравоохранения любой страны.

Неофициальные справочники. Например, ВИДАЛЬ, РЛС, «Большая Российская энциклопедия лекарств», «Синонимы лекарственных средств», «Фармакологический справочник», «Справочник лекарственных средств» и другие. Важно обратить внимание на то, что законодательно никак не регулируется качество информации, которая размещается в справочниках о препаратах. В связи с этим об одних и тех же препаратах в различных справочниках сведения могут быть представлены по-разному. И ориентироваться только на неофициальные справочники нельзя. Они могут быть качественными, но у них своя специфическая задача — дать основную, а не исчерпывающую информацию. При сравнении статей в различных справочниках о препаратах, выпущенных в рамках одного МНН под разными торговыми названиями, выясняется, что список противопоказаний, показаний, побочных действий может отличаться.

Запомнить всё — задача специалиста аптеки

Порой и специалисты, и далекие от медицины и фармации люди недооценивают опасность лекарств и значительно больше внимания уделяют своей безопасности в других сферах жизни. Между тем, по статистике, вероятность несчастного случая вследствие авиакатастрофы составляет только 1 на 3 миллиона. А вот риск возникновения несчастного случая в результате лечения составляет 1 на 300. В Америке в год от побочных реакций на лекарства умирает более 100 тысяч человек, это в два раза больше, чем от транспортного травматизма (46 тысяч человек в год). За правильность лекарственной терапии в первую очередь отвечает врач, но не меньшую ответственность несет и специалист аптеки, отпускающий препараты.

На какую информацию в первую очередь должен обратить внимание специалист аптеки при отпуске препарата? На целый список сведений — это и фармакокинетика, и фармакодинамика, и режим дозирования, и взаимодействие препарата. Провизор должен не просто отпустить препарат, он должен провести целый комплекс процедур, связанных с экспертизой рецепта, с информированием пациента. В этом суть нашей профессии. Пациент зачастую не способен сам правильно понять содержание инструкции по применению. И если специалист аптеки не разъяснит ему все важные моменты, то в итоге пациент может неправильно применять или хранить лекарство.

Для того чтобы постоянно развиваться как профессионал, сотрудник аптеки должен постоянно учиться — читать инструкции, изучать базу данных о препаратах. Нельзя учиться раз в пять лет на курсах повышения квалификации. Нужно развиваться постоянно. Именно поэтому во всем мире вводится практика кредитной системы, когда человек в течение пяти лет набирает «кредиты» за счет участия в конференциях и различных мероприятиях. Эти кредиты засчитываются вместо части времени, которое он должен был бы провести на официальных курсах раз в пять лет. Конечно, в организации обучения персонала аптеки большую роль играет ее руководитель. Он должен понимать, что квалифицированный персонал — важнейшее конкурентное преимущество аптеки!

Лекарственные средства и их классификация

Наука фармакология акцентирована на изучение воздействия различных лекарственных средств на человеческий организм и их разработку и изготовление. Упоминания о попытках бороться с болезнями встречаются в научных трактатах древних греков, индийцев и иных народов. Эта борьба продолжается и в наши дни.

Терминология лекарственных препаратов и средств

Лекарственные средства — это вещества или же комбинация веществ, применяемых при лечении людей от различных заболеваний или же в целях профилактики. Также данные лекарственные средства, практически, готовы к употреблению и имеют самую разнообразную форму выпуска, наиболее приспособленную для употребления больными. Если говорить о важности огромного разнообразия лекарственных средств, их форм стандартов, то это объясняется необходимостью наиболее удобным способом доставлять их в организм. Особенно это актуально для больных, находящихся в бессознательном состоянии, а также для пациентов с различными травмами.

Разделение лекарственных средств по спискам «А» и «Б»

Все лекарственные средства разделяются на три базовые группы:

1. Список лекарственных средств категории «А» — это лекарственные вещества, содержащие яды.
2. Список лекарственных средств категории «Б» — сильнодействующие и обезболивающие вещества.
3. Список лекарственных веществ, доступных пациентам без рецепта – это третья категория препаратов, которую входят все остальные средства, не входящие в группы» А» или «Б».

Как уже было замечено, для того, чтобы получить в аптеках лекарственные средства категории «А» и «Б», необходимо иметь при себе рецепт от соответствующего специалиста или лечащего врача. К данным лекарственным средствам следует относиться с повышенной осторожностью, правильно их принимать, согласно предписаниям врача и полностью соблюдать условия их хранения, которые отмечены производителем. Большая часть веществ, содержащаяся в медикаментах, как правило, разлагается, или же выделяют опасные токсины под воздействием солнечных лучей, света и высоких температур.

Также для большинства лекарственных средств, существует строгая отчетность по их применению. Особенно это касается веществ наркотической направленности. Именно поэтому данная категория средств выдаются по ампулам медицинскому персоналу после каждой смены, а каждое такое получение фиксируется в специальном журнале. Строжайшему учету также подлежат лекарственные средства из категории нейролептиков, различные вакцины и средства для наркоза.

Правильная дозировка лекарственных средств

Каждый врач, при заполнении рецептурного бланка отмечает с помощью арабских цифр количественное отношение для принятия пациентом лекарственного вещества. Объемы лекарства указываются согласно десятичной системе, в которой граммы должны быть отделены точкой или запятой (например: 1,5г). Что касается медикаментов в форме капель, то входящие в их состав вещества принято обозначать римскими цифрами. А вот класс антибиотиков рассчитывается, как правило, в международных или же биологических единицах, которые обозначаются сочетанием букв «МЕ»/ «ЕД». Тогда как для медикаментов, имеющих газообразную форму или же в виде жидкостей, порция приема обозначается в миллилитрах (к примеру, лекарственные средства — ингаляторы).

Рецепт без персональной подписи и печати специалиста – недействителен. Он также должен содержать информацию о возрасте больного и сроке действия препарата. Есть медицинские бланки, утвержденного образца для различных лекарственных средств, позволяющих приобрести льготные медикаменты, наркотические вещества, транквилизаторы, а также ряд анальгетиков. Такой рецепт обязательно должен быть подписан и заверен круглой печатью медучреждения, как самим лечащим врачом, так и главврачом больницы.

Важно. Не разрешается выписывать такие вещества как:

• наркозый эфир;
• фентанил;
• хлорэтан;
• кетамин, иные вещества аналогичного воздействия.

Разрешение на выдачу наркотических и ядосодержащих медикаментов и веществ имеет пятидневный срок действия, спирт медицинский – 10 дней, остальные – 60 дней.

Классификации лекарственных средств

Данная классификация – необходимость, так как огромное разнообразие медикаментов усложняет ориентирование в них. Выделяют ряд параметров классификации лекарственных средств и веществ:

• Препараты терапевтической направленности – это медикаменты, которые применяются при лечении одного заболевания.
• Препараты фармакологической направленности – дают желаемый лекарственный эффект.
• Химические лекарственные вещества и средства.

Классификация медикаментов по группам

Такая систематизация лекарственных средств и веществ составляется химиками-производителями этих веществ, и применяются аптекарями для облегчения своей работы.

• Психотропные медикаменты, которые воздействуют на центральную нервную систему (транквилизаторы, противоэпилептические и седативные препараты и пр.). — Ганглиоблокаторы и холинолитики при терапии периферической нервной системы.
• Препараты местноанестезирующего действия.
• Средства с содержанием веществ, меняющих тонус сосудистой системы.Моче-желчегонные препараты.
• Средства для терапии секреторики и обменных процессов органов в организме.
• Антибиотики/антисептики. Средства для борьбы с патологическими образованиями, опухолями.
• Вещества, помогающие при диагностике заболеваний.

Классификация лекарственных средств и веществ согласно их химическому строению

Такой классификации подвергаются антисептики и противомикробные лекарственные средства, которые также делятся на бактерицидные и бактериостатические и отличающиеся между собой по своему прямому воздействию из-за различий в химической структуре.

1. Вещества галогеновой группы — галоиды: йод, хлор, бром, фтор, бром.
2. Окислители: «Перекись водорода» (3-6%), «Калия перманганат», «Гидроперит» и др.
3. Кислоты: «Борная кислота» «Кислота салициловая и пр.
4. Щелочи: к примеру, «Нашатырный спирт».
5. Альдегиды: формалин, этиловый спирт и др.
6. Соли различных тяжелых металлов.
7. Фенолы: карболол, лизол.
8. Красители: «Метиленовый синий», «Бриллиантовая зелень»(зеленка).
9. Деготь, смолы: мазь ихтиоловая, мазь Вишневского и Вилькинсона и пр.

Лекарственные средства в твёрдой форме: таблетки, драже, порошки, капсулы, гранулы.

Лекарственные средства жидкой формы: настойки, отвары, экстракты растений, новогаленовые лекарственные средства.

Лекарства в специальных формах: бальзамы, кремы, сиропы, свечи, пластыри, карандаши и пр.